Il luogo, già reso sacro dalla presenza di una cappella assai antica dedicata alla SS. Trinità con accanto un romitorio, apparteneva alla famiglia nobile degli Orsini. Fu infatti Raimondo Orsini, duca di Gravina e conte di Nerola, a costruirvi la chiesa con il convento per i religiosi francescani Amadeiti, in segno della grande stima e riconoscenza verso il loro fondatore il beato Amadeo Menezes de Sylva. Questi accettò quella munifica donazione previa licenza del Papa Sisto IV, con il Breve: “Pia et Ecclesiae desideria”, in data 20 giugno 1478.

I lavori di costruzione del Santuario furono portati a termine entro l’anno 1479, però non senza contrattempi e gravi difficoltà che solo l’intervento prodigioso del B. Amadeo riuscì a far superare felicemente. Dapprima si trattò di far cessare, per divino intervento, una interminabile siccità che, oltre ai danni arrecati alla campagna, impediva agli operai di cominciare i lavori; poi, per una sollecita ripresa dei medesimi, fu necessario vincere una sorda ed accanita resistenza di alcuni influenti cortigiani del duca Raimondo Orsini.

Essi, approfittando di una sua lunga assenza, riuscirono a far desistere la duchessa dall’impresa. Così, per qualche tempo, parve che la costruzione del Santuario dovesse concludersi con un sicuro fallimento. Ma la divina provvidenza vegliava e, ancora una volta, volle servirsi dell’intervento prodigioso del B. Amadeo. Egli, dopo aver sollecitato più volte ma invano la ripresa dei lavori, venne un giorno chiamato d’urgenza al castello di Nerola della signora duchessa: il suo unico figlioletto, che già era stato guarito dalle preghiere del Beato, colpito una seconda volta da più grave malattia, era in fin di vita; ormai solo un miracolo poteva salvarlo.

E il miracolo avvenne al tocco della mano benedicente del B. Amadeo e all’invocazione della Vergine SS. di cui era devotissimo. La signora duchessa, piena di riconoscenza verso il servo di Dio, comprese appieno il significato di quel prodigioso intervento e, senza altro indugio, fece riprendere molto alacremente i lavori. Entro pochi mesi furono condotti a termine. La nuova chiesa, consacrata nel 1479, venne dedicata alla Madonna delle Grazie in riconoscenza dei molti favori celesti che la famiglia degli Orsini aveva ottenuto dalla Vergine SS. mediante il B. Amadeo. Nella festa di Pentecoste dell’anno successivo, con una solenne processione, venne intronizzata nella sua cappella la sacra immagine della Madonna che lo stesso B. Amadeo, per rivelazione, aveva trovato nel castello di Nerola.

Il Santuario fu affidato agli amaediti che allontanatisi dal loro primitivo fervore, furono nel 1568 incorporati ai frati minori mentre il santuario passò ai riformati della provincia romana, che nel 1602 vi tennero il primo capitolo custodiale, indipendente dagli osservanti. Nel 1662 fu eretto a luogo di ritiro e nel 1669 fu eretto in noviziato. I francescani, con le loro virtù, procurarono decoro al santuario tanto che le genti il due agosto “festa del perdono di Assisi” vi fissarono spontaneamente, tra la fine del XVII e l’inizio del XVIIII secolo, la fiera omonima. Essa si svolgeva nel vasto prato antistante la chiesa, si effettuavano contrattazioni di merci e bestiame, fu il riferimento socio – economico della bassa Sabina fino agli anni sessanta. Una serie di sventure si abbatté sul santuario prima della riapertura al culto nel 1891 ad opera del P. Giovanni da Contrada : soppressione nel 1810 e nel 1860, terremoto distruttivo nel 1826, due audaci rapine nel 1872 e nel 1885, il saccheggio garibaldino nel 1867.